翻譯自 https://www.cell.com/cell-systems/fulltext/S2405-4712(21)00283-0#relatedArticles
mRNA：一種新型藥物
Katalin Karikó
十多年來，mRNA 在人體試驗中被評估為一種潛在的癌症疫苗。但是選擇正確的抗原來導致腫瘤縮小仍然是一個相當大的挑戰。然而，最近 COVID-19 mRNA 疫苗的成功證明了基於 mRNA 的療法的力量、該平台的適應性、通用性、製造時間短以及易於擴大規模。
我們已經看到大量針對其他病原體的 mRNA 疫苗進入生產線，以及用於被動免疫以預防或治療各種傳染病的 mRNA 編碼抗體。臨床試驗也在進行中，利用編碼治療性蛋白質的 mRNA 通過使冷腫瘤變熱來對抗癌症，並逆轉心臟或糖尿病患者傷口中的血管功能障礙。多發性硬化的動物模型已經證實，mRNA 療法可以實現耐受，從而為治療自身免疫性疾病開闢了可能性。最近報告了令人鼓舞的臨床試驗結果，將 Cas9 mRNA 傳遞到肝臟中用於治療轉甲狀腺素蛋白澱粉樣變性的基因組編輯，揭示了 mRNA 在實現基因治療和永久治愈遺傳疾病方面的潛力。
進一步開發將 Cas9 mRNA 傳遞到骨髓幹細胞的製劑將擴大 mRNA 的治療應用，以通過體內基因組編輯治療許多其他疾病，例如 HIV 和鐮狀細胞病。 mRNA療法的潛力似乎是無限的。
mRNA 藥物將繼續存在
Kathryn Whitehead
基於 RNA 的療法的未來是光明的！多年來，由於對免疫原性的擔憂，RNA 藥物因其廣泛的治療潛力和懷疑而備受關注。儘管 Alnylam 於 2018 年以第一個獲批的 siRNA 藥物取得突破，但對 mRNA 的冷嘲熱諷仍然存在，因為對外源 mRNA 的免疫反應通常會抑制蛋白質表達。幸運的是，Kati Karikó 和其他人開創了核苷修飾和序列設計策略，從而在體內實現強大的蛋白質表達。現在，Moderna、Curevax、Arcturus 和其他公司已將 mRNA 療法和疫苗用於臨床試驗，並報告了早期成功。
然而，在大流行來襲之前，這仍然是一項小眾技術，但在我們絕望中，我們對新事物持開放態度。到目前為止，SARS-CoV-2 mRNA 疫苗取得了巨大的成功。現在，我們正在收集數百萬人的長期安全性和有效性數據。只要這些數據繼續看起來是積極的，脂質納米顆粒和 RNA 療法的障礙就會大大減少。在接下來的幾十年裡，我們可能會治療血友病、鐮狀細胞性貧血和其他罕見疾病。我們可能會有針對多種傳染性病原體的疫苗，甚至可能是通用流感疫苗。所有這一切都將繼續依賴於將 mRNA 帶到正確細胞的納米顆粒。所以像我這樣的藥物輸送科學家應該從事很長一段時間的業務。
提供下一代療法
Roy van der Meel
COVID-19 mRNA 疫苗的巨大成功凸顯了脂質納米顆粒 (LNP) 技術的關鍵作用。最初開發用於肝細胞中治療性基因沉默，通過將小干擾 RNA 遞送至肝臟，LNP 保護 mRNA 免於降解並促進其細胞內遞送。除了磷脂、膽固醇和聚乙二醇脂質外，LNP 還含有可電離的陽離子脂質，可確保有效的 mRNA 封裝，同時在生理 pH 值下保持中性電荷並促進內體逃逸。
儘管多功能 LNP-mRNA 技術的強大之處在於它能夠顯著加快對（未來）病毒大流行的響應時間，但其近期應用可能包括治療瘧疾或通用流感疫苗等已建立的傳染病。因此，其原始應用之一，即基於編碼個體癌症特異性新表位的 mRNA 疫苗的真正個性化癌症免疫療法，將獲得很大的動力。除了疫苗方法之外，靜脈注射 LNP-mRNA 可以將肝臟轉化為“生物反應器”，用於生產治療性蛋白質，例如用於治療血友病或代謝紊亂。令人興奮的是，由於它們能夠傳遞大的核酸有效載荷，LNP 現在還能夠進行體內基因編輯。 LNP 介導的 mRNA 編碼鹼基編輯器和靶向 PCSK9 的單嚮導 RNA 的傳遞導致非人類靈長類動物的膽固醇水平穩定降低。最近，Gillmore 及其同事在《新英格蘭醫學雜誌》上報導了單劑量的 LNP-mRNA 編碼 Cas9 和靶向 TTR 的單嚮導 RNA 如何導致人類持久敲除。
要使得 LNP 技術支持下一代療法，仍然必須克服重要的挑戰，例如與輸液相關的效應、免疫抗原性，以及靜脈給藥後向肝外組織的遞送。
