Llama 3初探

仍然以今年第一次二階國考的醫學三題目為例： 

此版本參數量70B，測試的站點在 https://huggingface.co/blog/zh/llama3

這樣的回答感覺有做 CoT 的提示，但顯然還是不夠的

解釋選項都說錯，講得頭頭是道，看來邏輯仍然是LLM的死穴

perplexity.ai 初探

 今年的醫師國考題，這題真的難，各家llm仍然是一本正經的胡說八道，以perplexity為例：

G社也不例外：

M社表示(據說背後靈是GPT-4)：

達哥則表示：

只能說RAG還有很多改進空間XD

Google Gemini 聊天機器人可能已內建RAG

Q: 什麼是米酵菌酸?

A: 米酵菌酸是一種由唐菖蒲伯克氏菌（Burkholderia gladioli）產生的粒線體毒素，其毒性極強，僅需1.5毫克即可致人死亡。米酵菌酸無色無味，且在高溫下仍能保持穩定，因此即使經過烹煮也無法破壞其毒性。

米酵菌酸常出現在以下類型的食物中：

發酵玉米麵粉

變質的澱粉

黑/白木耳

糯米湯圓

馬鈴薯粉製品

甘藷粉製品

米酵菌酸中毒的症狀通常在攝入毒素後6至12小時內出現，包括：

噁心

嘔吐

腹瀉

腹痛

頭痛

頭暈

肌肉無力

意識模糊

呼吸衰竭

心臟衰竭

米酵菌酸中毒的致死率約為50%，目前尚無特效解毒藥物，治療主要以支持療法為主。

以下措施可以幫助預防米酵菌酸中毒：

不要食用發酵過久或保存不當的食物

購買食物時注意檢查生產日期和保存期限

將食物存放在陰涼乾燥處

在烹煮食物前，先將食物徹底清洗

如果您食用後出現上述症狀，應立即就醫。

已完成檢查

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Nature 2024 一篇CRISPR新技術簡介 Engineering self-deliverable ribonucleoproteins(RNP) for genome editing in the brain；不需病毒等載體即可在腦部進行基因編輯

( 原文在 https://www.nature.com/articles/s41467-024-45998-2 )

背景

CRISPR-Cas 技術改編自細菌免疫系統，已成為細胞和生物體基因組工程的革命性分子工具。在 RNA 成分 (sgRNA) 的引導下，Cas 蛋白利用其核酸內切活性在目標基因組位點產生雙股斷裂，誘導位點特異性 DNA 修復，進而將序列變化引入基因組。這種 RNA 引導的活性也用於引入位點特異性序列變化（鹼基編輯）和逆轉錄酶產生的序列變化（引子編輯）2。CRISPR-Cas9 基因組編輯技術已被用於治療遺傳性疾病。然而，擴大使用 CRISPR-Cas 技術作為一種療法將需要高效、安全的遞送方法來將編輯分子轉運到體內靶細胞中。特別是，將 CRISPR-Cas 複合物遞送至中樞神經系統 (CNS) 仍然是一個巨大的挑戰。目前的腦遞送方法包括顱內注射病毒載體，例如編碼Cas蛋白和相應sgRNA的腺相關病毒(AAV)。然而，病毒遞送可能具有免疫原性並誘導不必要的插入突變，且病毒載體的生產面臨製造困難。相反，CRISPR-Cas核糖核蛋白（RNP）的直接遞送（如果可用）可以避免病毒遞送系統的缺點。

進行 CRISPR 實驗時，可以由轉染或病毒方式 (Plasmid/Lentivirus) 送入 DNA，讓細胞自己表現 Cas9 蛋白和gRNA。另外一種方式是 Ribonucleoprotein (RNP) system，直接送入 Cas9 蛋白和 gRNA 進入細胞，因此為 DNAfree 系統，可避免外源 DNA 嵌入細胞染色體，降低突變機率。( 原文 https://www.omicsbio.com/userfiles/files/2020Q3-CRISPR%E5%85%A8%E7%94%A2%E5%93%81.pdf )

將 CRISPR-Cas RNP 遞送至大腦尤其令人感興趣，因為它有可能誘導基因組編輯，從而預防神經退化。非病毒遞送策略已採用不同類型的奈米顆粒來封裝 CRISPR-Cas9 或 -Cas12a RNP，例如「CRISPR-Gold」系統 、具有兩親性胜肽的奈米複合物、聚乙二醇化奈米膠囊和葡萄糖綴合的二氧化矽奈米顆粒。這些例子表明，不同的細胞類型可以以不同的效率進行編輯，其中一些足以改善小鼠模型的疾病病理學。然而，這些遞送方法嚴重依賴奈米顆粒的最佳化和製造，這可能限制它們的治療應用。或者，細胞滲透性 Cas9 RNP 可以為體外和體內基因組編輯提供更簡單、更廣泛適用的策略。具有穿透細胞膜能力的胜肽可用於賦予Cas9自我遞送能力。先前的工作表明，與多個帶正電荷的核定位序列（SV40 NLS）融合的 Cas9 RNP 能夠自我遞送至小鼠神經元，用於基因組編輯目的。最近的研究表明，合成設計的內體溶解胜肽可以有效促進 Cas9 RNP 以非共價方式在體外遞送至原代細胞。因此，我們假設 Cas9 和高功能 CPP(细胞穿透肽 ) 的基因融合工程將幫助我們建立具有（靶向）自我傳遞能力的強大 RNP，特別是對於體內基因組編輯。

在這裡，我們描述了細胞滲透性 CRISPR RNP 的開發，用於在體外遞送至神經祖細胞和體內神經元。對與不同細胞穿透胜肽(CPP)融合的 Cas9 進行篩選和系統工程鑑定出一種能夠有效自我傳遞和基因組編輯的有效構建體。使用這種自我傳遞方法來編輯小鼠大腦中的臨床相關基因，證明了該方法在治療中樞神經系統遺傳性疾病方面的潛在用途。

貢獻

與其他遞送方法相比，用於體外和體內基因組編輯的 CRISPR 核糖核蛋白 (RNP) 遞送具有重要優勢，包括減少脫靶和免疫原性效應。然而，由於效率低和細胞毒性，RNP 的有效遞送在某些細胞類型中仍然具有挑戰性。為了解決這些問題，我們設計了可自我交付的 RNP，它可以促進有效的細胞攝取並進行強大的基因組編輯，而無需輔助材料或生物分子。篩選與 CRISPR-Cas9 蛋白融合的細胞穿透胜肽 (CPP)，鑑定出能夠對神經祖細胞進行有效基因組編輯的有效構建體。這些融合蛋白的進一步工程化建立了 C 端 Cas9 與三個 A22p 拷貝的融合，A22p 是一種源自人類 semaphorin-3a 的胜肽，與其他構建體相比，其顯示出顯著改善的編輯功效。我們發現，當直接注射到小鼠紋狀體時，可自我傳遞的 Cas9 RNP 會在臨床相關基因中產生強大的基因組編輯。整體而言，可自我傳遞的 Cas9 蛋白為體外和體內基因組編輯提供了一個簡單有效的平台。

韓國2023醫師國考初探

2023醫學概論3

1.一名48歲男性因咳嗽、痰多、發燒5天來院就診。 他有25包-年的吸菸史，據說一個月前因生意失敗而酗酒。 血壓130/90mmHg，脈搏88次/分，呼吸22次/分，體溫38.0℃。 胸部聽診，心音和呼吸音正常。 這是胸部X光影像（照片1）和胸部電腦斷層掃描照片（照片2）。 血液檢查結果如下。 怎麼樣治療？ <資料（私人）>

血紅素 14.5 克/分升

白血球12,000/mm³（嗜中性球93%，淋巴球4%）

血小板 150,000/mm³

C反應蛋白40mg/L（參考值，<10）

血中尿素氮/肌酸酐 25/1.1 mg/dL

①頭孢噻肟cefotaxime+克林黴素clindamycin

② 環丙沙星+乙胺丁醇

③強力黴素+慶大霉素

④ 萬古黴素+ 阿奇黴素

⑤ 阿奇黴素+ 甲硝唑 

Ans:1

COPD AE首選第三代cephalosporin (如ceftriaxone或cefotaxime)。加上clindamycin應是有肺膿瘍的跡象，但韓國醫學國考題並不提供影像，故無從得知。

日文與韓文的分詞工具

 CoreNLP 之中似乎沒有針對日文與韓文的套件，比較接近的是同一團隊開發的 Stanza 

日文的相對應工具，最知名的是 MeCab: Yet Another Part-of-Speech and Morphological Analyzer  , https://github.com/taku910/mecab

韓文的對應工具則有 hyunwoongko/pecab: Pecab: Pure python Korean morpheme analyzer based on Mecab , bab2min/kiwipiepy: Python API for Kiwi , 及 konlpy/konlpy: Python package for Korean natural language processing. 等等，其它可參考 korean-nlp · GitHub Topics

韓文得益於使用空白分割語句，在分詞上有較好的效果。

譯自英文-MeCab是一個開源文本分割庫，用於使用最初由奈良科技學院開發的日語編寫的文本，目前由Taku Kudou維護，作為其Google Japanese Input項目工作的一部分。該名稱源於開發商最喜歡的食物mekabu，這是一種用裙帶菜葉子製成的日本料理。 from 维基百科（英文)

基因療法的進展可望治療遺傳性聽力損失

下文主要參考 舒易来团队综述遗传性耳聋基因治疗的进展、前景及挑战

簡單來說，基因療法治療先天性疾病，又邁出一小步

針對遺傳性耳聾的基因治療，已有包括美國兩家醫藥公司－Akouos和Decibel Therapeutics，及中國舒易來(Yilai Shu)團隊計畫在內的3項針對OTOF基因突變治療的臨床試驗正在進行中。

基因替代療法是最常見的基因療法，已被廣泛用於治療隱性遺傳性耳聾。自2012年在Vglut3敲除小鼠模型中報告了首例有效的遺傳性耳聾基因替代治療研究以來，大量遺傳性耳聾的基因替代治療研究相繼湧現。其中研究較多的基因替代治療標靶包括TMC1、USH相關基因、OTOF等。針對這些靶點，遞送順利與否也成了基因治療成功的關鍵。